Angioedema hereditario tipo III …

Angioedema hereditario tipo III ...

Angioedema hereditario tipo III informe (dependiente de estrógenos) de tres casos y revisión de la literatura *

El angioedema hereditario tipo III (Estrogeno-dependente): relato de Tres Casos e revisão da literatura

Amanda Rodrigues Miranda 1. Ana Paula fusel de Ue 2. Dominique Vilarinho Sabbag 1. Wellington de Jesus Furlani 3. Patricia Karla de Souza 4. Osmar Rotta 5

En este artículo, se presentan tres casos de angioedema hereditario (AEH) tipo III (dependiente de estrógenos o con inhibidor de C1 normal). El HAE fue descrita inicialmente en mujeres de la misma familia en asociación con condiciones estrogénicos de alto nivelado tales como el uso de anticonceptivos orales y el embarazo. No hay ningún cambio en el inhibidor de C1 como ocurre en otros tipos de angioedema hereditaria, y las mutaciones se observan en el gen que codifica el factor XII de la coagulación en varios pacientes. El diagnóstico actual es fundamentalmente clínico y el tratamiento consiste en la suspensión de los factores desencadenantes y el control de los síntomas agudos. También se presenta una breve revisión de la fisiopatología, características clínicas, alteraciones genéticas y el tratamiento.

palabras clave: Angioedemas, hereditaria; Los estrógenos; Angioedema hereditario tipo III; Terapéutica

Keywords: Angioedemas hereditarios; El angioedema hereditario tipo III; Estrogênios; Terapêutica

INFORME DE LOS CASOS

Gráfico 1 Características clínicas y exámenes de laboratorio de los pacientes

2. Paciente mujer de 35 años, sola, investigador biomédico, con 12 años de historia de episodios recurrentes de edema severo en el labio superior y la cara. Inicialmente los ataques ocurrieron dos veces al año, sin embargo el año pasado éstos se hizo más grave, se produjeron dos semanas y con una duración de 4 a 5 días, incluyendo una vez que requiere hospitalización en la Unidad de Cuidados Intensivos (Figuras 1 y 2). El paciente relaciona la crisis a la tensión emocional y también informó de un empeoramiento de los síntomas durante la menstruación. Ella también nunca llegó a ser embarazada. El paciente había estado tomando anticonceptivos orales durante 12 años, pero nunca se asocia con la crisis de angioedema. Se había utilizado previamente un gran número de antihistamínicos, corticosteroides y adrenalina, sin mejora. Su madre tuvo episodios similares de angioedema durante 28 años, pero en los últimos ocho años no tenía más ataques. hipótesis de diagnóstico de angioedema hereditario común y se hicieron y se pidió a las pruebas para el diagnóstico, durante la inter-crisis y período de crisis (gráfico 1).

FIGURA 1 edema severo en el labio superior, con la deformación de la anatomía de la cara

FIGURA 2 El edema de los labios superior e inferior y la cara

Dado que no había ningún cambio en el INHC1, se piensa que es un posible caso de tipo III HAE, lo que resulta en la suspensión del anticonceptivo oral. El paciente ha sido posteriormente libre de ataques, un período de 30 meses.

3. Paciente de sexo femenino, 26 años, soltero, estudiante, con una historia de la aparición hace dos años de inflamaciones recurrentes en la cara y en varios otros lugares en su cuerpo. Informó de que la crisis era inicialmente escasa, sin embargo el año pasado se aumenta la frecuencia, se producen una o dos veces al mes y la prevención de sus actividades normales. Durante estos dos años que tenía un intenso dolor abdominal en dos ocasiones, junto con la hinchazón facial. La crisis no ha respondido a la terapia con antihistamínicos y / o corticosteroides. Ella había usado anticonceptivos orales durante 10 años, y, finalmente, otros medicamentos, que ella no se refería a los episodios de hinchazón facial. El paciente nunca se quedó embarazada. No había antecedentes familiares de angioedema. Las hipótesis diagnósticas iniciales eran de angioedema común y el angioedema hereditario. Los exámenes fueron normales entre y durante la crisis, entre C1 y C4 inhibidor (Gráfico 1). Puesto que no hubo cambios en el inhibidor, se consideró la posibilidad de hereditaria tipo III angioedema. Optamos por la suspensión de los anticonceptivos orales y que experimentó más ataques, siendo monitoreado durante 21 meses.

DISCUSIÓN Y REVISIÓN DE LA LITERATURA

El angioedema hereditario (AEH) es una rara herencia mendeliana gen dominante, que afecta a aproximadamente 1: 50.000 personas. 1 En la actualidad se clasifican en tres tipos (I, II y III), de acuerdo con la deficiencia o ausencia de inhibidor de C1 (INHC1). En los dos primeros tipos hay deficiencia INHC1, cuantitativo en el tipo de HAE I y cualitativo de tipo II. En el tipo III no se produce la deficiencia de INHC1. 2

El INHC1 es una proteasa de regulación de la vía clásica del sistema del complemento cuya función es inhibir la activación proteolítica de C2 y C4, factor de coagulación XII (factor Hagemann) y la producción de la calicreína, plasmina y bradiquinina. La deficiencia en INHC1 provoca la consiguiente inflamación descontrolada a la sobreproducción y acumulación de bradicinina, el principal mediador de angioedema. 3

Muchos pacientes también edema de la pared intestinal presente durante las crisis, que los resultados clínicamente en episodios de dolor abdominal severo y debilitante, a veces el único síntoma de AEH. Vómitos y alteración del ritmo intestinal también pueden ser exhibidos, los síntomas que a menudo imitan un abdomen agudo. 3

En relación con el embarazo, los pacientes con AEH suelen mejorar, sobre todo a partir del segundo trimestre. El trauma de la entrega no precipita la crisis, pero éstos pueden reaparecer después de la primera semana del puerperio. 3

Se sabe que el estrógeno tiene un papel todavía no se entiende completamente en la crisis de HAE tipo III. En muchos casos, el estrógeno iniciado y / o agrava la crisis de angioedema, como con los pacientes descritos en este artículo. 5 Binkley y Davis crearon el término dependida de estrógeno después de observar las condiciones de angioedema en mujeres con condiciones de alto nivelado de estrógeno. 6

También propusieron una mutación en el locus de andrógenos del gen que codifica la INHC1. niveles elevados de estrógenos están asociados con el aumento de los niveles de factor XII que, cuando se activa, convierte precalicreína a calicreína, y por lo tanto produce una mayor cantidad de bradiquinina. 7 Además de esto, los altos niveles de estrógeno durante el embarazo o con el uso de anticonceptivos orales están asociados con una reducción de INHC1. 7

El patrón de herencia de AEH tipo III ha sido objeto de numerosos estudios y una fuente de debate desde los primeros casos reportados. Inicialmente, Bork et al sugirió una herencia dominante ligada al X, porque todos los pacientes afectados eran mujeres. 4 Binkley y Davis informó de una familia italiana con AEH tipo III que presenta un gen dominante cuyos machos eran portadores asintomáticos de la anomalía. 6. 7 Bork et al también informó de la aparición de la enfermedad en una familia en la que tres pacientes eran de sexo masculino, lo que sugiere una herencia de genes de hecho, pero no necesariamente ligada al cromosoma X. 8 En este caso, podría haber otra mutación, como se observa en otros tipos de HAE, sin la existencia de casos reportados previamente en la misma familia. En 2006 Dewald G et al y Cichon et al identificaron dos mutaciones en el gen de factor XII (decodificador del factor Hagemann) que daría lugar a una sustitución de treonina a lisina (Thr309Lys) y otro que reemplazarían la treonina a la arginina (Thr309Arg). 9. 10 Sin embargo, no todas las familias de los pacientes con AEH tipo III tendrían estas mutaciones. Además de estos, otros se han descrito mutaciones en el último año, lo que indica un polimorfismo genético que contribuye a la diversidad fenotípica de AEH tipo III. 7. 10-14

Hay informes de casos no familiares y esporádicos, que podrían presentar nuevas mutaciones genéticas, diferentes a los ya descritos hasta el momento y aún se desconoce. 10 De los tres pacientes descritos en este artículo, sólo uno presentó un historial familiar de angioedema (madre). Las pruebas genéticas que podrían clasificar a los pacientes con una alteración genética no se realizaron debido a la dificultad de este tipo de pruebas en nuestras instalaciones.

Recientemente, Bork propuso una nueva clasificación de AEH, de acuerdo con los últimos descubrimientos genéticos. De acuerdo con esta nueva clasificación, había tres tipos de AEH:

(A) con una deficiencia genética de INHC1 (tipos de AEH I y II);

(B) con INHC1 normal (HAE tipo III) que incluye aquellos con dos mutaciones conocidas del gen del factor XII (FXII-AEH) y los de causa genética desconocida (HAE-desconocido). 4

Los ataques de HAE comienzan en la infancia y empeoran en la pubertad, pero puede ocurrir a cualquier edad. El inicio de los síntomas en la edad adulta es significativamente mayor en los pacientes con AEH tipo III. 13

Los síntomas de AEH tipo III son similares a otros tipos de AEH: inflamación recurrente de la piel, los ataques de dolor abdominal, inflamación de la lengua y la faringe. No hay ronchas asociado. 13 Las principales diferencias clínicas y de laboratorio con el AEH con la deficiencia de INCH1 (tipos I y II) y normal INCH1 (tipo III) están en el gráfico 2.

No hay eritema marginado, que es característica de HAE debido a la deficiencia INHC1

Bork sugirió que la cara sería el sitio más afectado en estos pacientes, especialmente los labios. 12 Se observa que las manifestaciones clínicas de la AEH tipo III son muy variables y se cree que la penetración de la enfermedad es baja, ya que hay informes de los síntomas emergentes en mujeres portadoras aparentemente asintomáticos de los cambios genéticos en la séptima década de su vive. 13 Además, hay informes de pacientes sintomáticos con normal y / o bajos niveles de estrógenos, además de la manifestación de la enfermedad en los hombres. 10

Todos los pacientes descritos en este artículo empezaron las crisis en la edad adulta, afectando principalmente a la cara, con hinchazón de los labios y eventualmente asociado hinchazón de la lengua y la laringe. Paciente 1 todavía tenía dolor abdominal asociado con enfermedad de la piel.

Se requieren pruebas de laboratorio para el diagnóstico de AEH cuando hay una sospecha clínica y / o antecedentes familiares de angioedema. El C4 en suero y dosis INHC1 se recomiendan (cuantitativa y cualitativa). El C4 y INHC1 también deben ser evaluados en crisis cuando los resultados son normales. No hay ninguna indicación de CH50 dosificación o C3. 14 La figura 3 muestra el diagnóstico algoritmo de HAE. Si tanto el C4 y el INCH1 cuantitativa son bajos, entonces el diagnóstico es compatible con el tipo I AEH. Si el C4 es inferior a la normal y la INCH1 cuantitativa es normal, se sugiere la dosis de INHC1 cualitativo; Si es bajo, el diagnóstico es compatible con AEH tipo II. Todas las pruebas se deben repetir en otra ocasión para confirmar el diagnóstico. 14 Si tanto el C4 y el INCH1 cuantitativa son normales, los tipos I y II pueden ser excluidos y la hipótesis de AEH tipo III debe ser considerado. En este caso, siempre se recomienda la repetición de las pruebas durante la crisis angioedema. 14

La Figura 3 Algoritmo de diagnóstico de angioedema hereditario (AEH)

En pacientes menores de 1 año de edad las pruebas de laboratorio no son confiables y deben repetirse con mayor edad, ya que puede producir resultados falsos positivos y / o negativos falsos, incluso cuando existen alteraciones genéticas. 14

El C4 y dosificaciones INHC1 cuantitativos son los exámenes de rutina en los laboratorios grandes, pero la evaluación cualitativa de C1, en nuestro medio, se lleva a cabo sólo en unos pocos laboratorios especializados.

El tratamiento de AEH consiste en la gestión de los ataques y la profilaxis a largo plazo. Es bien reconocido que los corticosteroides, antihistamínicos y epinefrina no son útiles. 3. 15

La experiencia terapéutica de este nuevo tipo de AEH es limitado porque no hay estudios bien controlados. 10

Inicialmente, el uso de estrógenos (anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal) debe suspenderse, ya que los altos niveles de esta hormona están relacionados con la crisis de angioedema.

En la fase aguda, los siguientes medicamentos se pueden utilizar: concentran INCH1, plasma fresco congelado, ecallantide y icatibanto. 15

En un estudio de siete pacientes con dependida de estrógeno HAE que recibieron dosis concentrada de INHC1 durante la crisis de angioedema, seis informaron mejora moderada o significativa de los síntomas. 13

El plasma fresco congelado es eficaz en la fase aguda de tipos clásicos de HAE. Hay una base teórica para usarlo también en HAE tipo III, especialmente si el uso de INCH1 concentrado no es posible. 10 Sin embargo, no hay evidencia en la literatura para justificar su uso.

El ecallantide es un inhibidor potente y selectivo de la calicreína que se ha usado recientemente con éxito en las crisis del HAE clásica. 16 Sin embargo, todavía no hay informes de su uso para AEH tipo III. 10

El icatibant, un antagonista del receptor B2 de bradiquinina, se ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de episodios de HAE, incluyendo el dependida de estrógeno HAE, con la resolución de los síntomas dentro de 2-3 horas. 17

Las mujeres embarazadas representan un problema porque los andrógenos y los agentes antifibrinolíticos están contraindicados. 3

se utilizó progesterona entre 1 a 6 años en un estudio de ocho pacientes con HAE FXII. Siete de ellos taked progesterona en forma de anticonceptivos orales y el caso de una paciente Tomados en forma de inyecciones de medroxiprogesterona. Todos permanecieron libres de ataques durante el tratamiento. 13

En resumen, hay varias opciones de tratamiento con el objetivo del control de la crisis para los pacientes con AEH dependiente de estrógenos, pero ninguno confirmado con estudios controlados. Lo más importante, ya que una medición inicial, es la suspensión de estrógeno exógeno (anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal). Actualmente, durante las crisis, el mejor tratamiento parece ser la INCH1 concentrado, no disponible en Brasil. 10

En conclusión, la enfermedad de tipo III o AEH dependida de estrógeno es reciente y rara, con un diagnóstico basado en la historia clínica, antecedentes familiares y, en muchos casos, la asociación con estrógenos. Los tres casos descritos en este artículo demuestran que es una enfermedad con un diagnóstico y tratamiento relativamente simple, que a menudo pasa desapercibido en nuestra práctica clínica diaria. Esta enfermedad cuando se reconoce y da lugar a medidas terapéuticas eficaces que instituyen una gran mejora en la calidad de vida de los pacientes diagnosticados correctamente, ya que se entiende comúnmente que el angioedema causa gran vergüenza social y física. ❑

1. Kaplan AP, de Greaves MW. Angioedema. J Am Acad Dermatol. 2005; 53: 373-88. [Links]

2. Bork K, Barnstedt SE, Koch P, angioedema hereditario Traupe H. con la actividad de inhibidor de C1 normal en las mujeres. Lanceta. 2000; 356: 213-7. [Links]

6. Binkley KE, Davis A. Caracterización clínica, bioquímica y genética de una nueva forma hereditaria dependiente de estrógenos de angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106: 546-50. [Links]

9. Dewald G, las mutaciones de sentido erróneo K. Bork en el factor XII de la coagulación (factor de Hageman) de genes en el angioedema hereditario con inhibidor de C1 normal. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 343: 1286-9. [Links]

11. Cicardi M, R Castelli, Zingale LC, los efectos secundarios de la Agostoni A. profilaxis a largo plazo con andrógenos atenuados en el angioedema hereditario: comparación de pacientes tratados y no tratados. J Allergy Clin Immunol. 1997; 99: 194-6. [Links]

13. Gompels MM, RJ Lock, Abinum M, CA Bethune, Davies C, Grattan C, et al. deficiencia del inhibidor de C1: documento de consenso. Clin Exp Immunol. 2005; 139: 379-94. [Links]

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